Обсуждение опубликованных результатов исследования PRECISION

Представленная статья посвящена критическому обсуждению опубликованных результатов исследования PRECISION. Как известно, PRECISION – масштабное проспективное исследование, в котором сравнивалась частота развития кардиоваскулярных осложнений при использовании целекоксиба, напроксена и ибупрофена у больных с исходно повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений.

 

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее широко назначаемым в мире лекарственным средствам. Все НПВП могут приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций (НЛР). До недавнего времени, большинство НЛР регистрировалось со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако в последнее время, на первый план выходят НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), связанные с широким использованием высокоселективных НПВП (например, коксибов).

 

Результаты ряда рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали связь между риском кардиокаскулярных (КВ) осложнений и дозой препарата. Так, в исследовании АРС (Adenoma Prevention with Celecoxib) была выявлена прямая зависимость между риском смерти от КВ-осложнений (инсульт, инфаркт миокарда или сердечная недостаточность) и дозой целекоксиба: при назначении препарата в суточной дозе 400 и 800 мг отношение рисков (ОР) составляло 2,3 и 3,4, соответственно. Вместе с тем есть данные, свидетельствующие о том, что ОР развития  КВ-осложнений на фоне применения коксибов может быть еще более высоким и достигать 8. Результаты метаанализа, в котором изучался риск развития КВ-осложнений у пациентов, получавших «традиционные» НПВП или коксибы, свидетельствуют о том, что часть «традиционных» НПВП (прежде всего, диклофенак и ибупрофен) также могут повышать риск НЛР [6]. Так, в этом метаанализе показано, что лишь напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки не увеличивал риск развития КВ-осложнений, в то время как другие «традиционные» НПВП его повышали.

 

Исследование PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen) проводилось с октября 2006 г. по июнь 2014 г. на базе 926 центров из 13 стран и включало более 24 тыс. пациентов (90% из них страдали остеоартрозом).

 

Наиболее важным результатом исследования явилось отсутствие значительных различий в частоте осложнений со стороны ССС у пациентов всех трех групп. При этом у пациентов, получавших целекоксиб, частота конечных точек (смерть от патологии ССС, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) была даже ниже, чем у пациентов, принимавших препараты сравнения (2,3% против 2,5% при использовании напроксена и 2,7% – ибупрофена). Однако после публикации результатов PRECISION появился ряд статей, указывающих на довольно серьезные ограничения данного исследования, ставящие под сомнение выводы, сделанные авторами этой работы.

 

Во-первых, авторы позиционируют данное исследование как «исследование с участием пациентов с повышенным риском развития осложнений со стороны ССС», однако в него включали пациентов с невысоким КВ-риском: более 75% пациентов получали первичную профилактику; среднее артериальное давление не превышало 126/76 мм рт. ст., что подтверждается низкой частотой (примерно 1% в год) развития осложнений со стороны ССС.

 

Во-вторых, обращает на себя внимание то, что, согласно протоколу исследования, суточная доза целекоксиба составляла 100 мг 2 раза в сутки, напроксена – 375 мг 2 раза в сутки, а ибупрофен назначали в дозе 600 мг 3 раза в сутки. В ходе последующих визитов врачи могли повышать дозу препаратов у пациентов с ревматоидным артритом: целекоксиба – до 200 мг 2 раза в сутки, напроксена – до 500 мг 2 раза в сутки, ибупрофена – до 800 мг 3 раза в сутки. У пациентов с остеоартрозом разрешалось увеличивать дозу напроксена и ибупрофена, но не целекоксиба. В итоге средние суточные дозы целекоксиба, напроксена и ибупрофена составили 209±37; 852±103 и 2045±246 мг соответственно. В связи с этим необходимо помнить, что ранее проведенные исследования показали, что отношение рисков возникновения серьезных КВ-осложнений для целекоксиба в суточной дозе 200 мг равен 0,95, а при повышении дозы до 400 и 800 мг/сут – уже 1,29 и 2,96 соответственно. Таким образом, в данном протоколе изначально была выбрана наиболее безопасная доза лишь для целекоксиба, но не для препаратов сравнения, и более высокая частота развития НЛР на фоне терапии напроксеном и ибупрофеном, возможно, связана с тем, что эти препараты назначали в более высоких дозах.

 

В-третьих, на протяжении исследования 69% пациентов прекратили прием исследуемого препарата, а 27% выбыли из-под наблюдения, что не позволяет в полной мере оценить безопасность препаратов.

Еще одним моментом, заслуживающим внимания, является проблема нежелательных лекарственных взаимодействий. Так, около 45% пациентов в каждой группе получали аспирин. В тоже время известно, что ибупрофен может снижать кардиопротективный эффект аспирина за счет конкурентного связывания с ЦОГ-1 тромбоцитов. Комбинация этих препаратов может рассматриваться как потенциально нежелательная и даже опасная. У целекоксиба таких нежелательных взаимодействий с аспирином не выявлено. Таким образом, пациенты, использовавшие комбинацию НДА с ибупрофеном или напроксеном, имели потенциально более высокий риск развития КВ-осложнений, чем те, кто получал целекоксиб.

 

В заключение следует отметить, что исследование PRECISION не смогло в полной мере ответить на вопрос о том, насколько безопасны коксибы в сравнении с «традиционными» НПВП у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ССС, и данный вопрос требует дополнительного изучения.

 

>> Назад

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения Городская Больница №40 Курортного района - 2009-2017

by MagicArtS 2017
Портал госуслуг Санкт-Петербурга: привнося новое, сохраняем главное