Цели лечения почечного старения

Исследователи Королевской больницы Эдинбурга, расположенной в Соединенном Королевстве, недавно опубликовали статью в журнале Американского общества нефрологии о причинах и последствиях почечного старения. Medscape имел честь взять интервью у Йона Д. О'Салливана, ведущего автора этой статьи и специалиста в области нефрологии в Эдинбурге для того, чтобы узнать больше об исследовании о старении почек.

 

Различие между почечным старением и хронической болезнью почек (ХБП).
 

Medscape: Можете ли вы дать характеристику «почечному старению» и описать его клинические особенности?

Доктор О'Салливан: Когда мы говорим о почечном старении, мы имеем в виду обширную группу изменений, которые происходят в почках по мере старения. Это довольно гетерогенная концепция, которая включает в себя структурные изменения, временами описанные гистологически как «нефросклероз» (то есть глобальный гломерулосклероз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз и артериосклероз), а также функциональные изменения, такие как возрастное снижение скорости клубочковой фильтрации и изменение функции канальцев.

Клинически мы можем сталкиваться с такими изменениями у наших пожилых пациентов, которые, несмотря на здоровый образ жизни и минимальные сердечно-сосудистые факторы риска, иногда демонстрируют снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), связанное со старением. В дополнении к этому, в почках у пожилых пациентов может присутствовать тубулярная дисфункция, которая может проявляться снижением способности к абсорбции натрия и выведению калия.  Информация, собранная в исследованиях на животных и человеке, показывает нам, что такие «стареющие» почки более уязвимы по отношению к нефротоксинам и повреждению канальцев.

 

Medscape: В чем разница между прогрессирующими изменениями, наблюдаемыми при хронической болезни почек и постепенными функциональными и структурными изменениями, наблюдаемыми при старении почки у здоровых лиц?

Доктор О'Салливан: В выявлении различия очень важен контекст.  Действительно, иногда сложно найти точные данные о естественном старении почек, однако были выявлены параллели  между некоторыми из неспецифическими изменениями при ХБП и здоровом старении. Такие процессы, как нарастание физиологического старения на клеточном уровне, фиброз, уменьшение количества сосудов и гибель клубочков, -  являются общими для старения и ХБП, несмотря на различия в их причинах и  течении процесса.

Иногда не совсем ясно, является ли наблюдаемое изменение хронической боолезнью почек или нормальным старением. Так, например, при нормальном старении почек наблюдается снижение плотности сосудов и поступления кислорода. 

Если у пациента имеется значимое сосудистое заболевание и он много курит, то в какой момент  уменьшение доставки кислорода (и медленно повышающийся креатинин) будет относиться к его заболеванию, а не к возрасту? На мой взгляд, контекст является ключевым. Когда такие изменения у индивидуума протекают быстрее, чем можно было бы ожидать, или могут быть обусловлены заболеванием, мы говорим о хронической болезни почек.

Второй важный момент заключается в том, что, несмотря на некоторые совпадения, между многими механизмами повреждения есть различия. Механизмы прогрессирующего генетического, иммунного или токсин-опосредованного повреждения, обнаруженные при ХБП, безусловно отличаются от постепенных, банальных изменений, наблюдаемых при стареющей почке. Клинически могут быть некоторые сходства между хронически поврежденной и пожилой почкой, включая их повышенную восприимчивость к дополнительным повреждениям, а также недостаточную репарацию.

 

Сигнальные пути и окислительный стресс.
 

Medscape: Не могли бы Вы описать изменения, происходящие в сигнальных путях и при окислительном стрессе, обнаруженных в стареющей почке?

Доктор О'Салливан: Существует несколько важных изменений, возникающих в сигнальных путях с возрастом. Например, мы наблюдаем, что с возрастом снижаются уровни Klotho. Klotho является важной молекулой, часто связанной с процессом старения и участвующей в ускоренных, связанных с возрастом, ХБП и атеросклерозом. В последние годы взаимодействие между Klotho и фактором роста фибробластов 23 (FGF23) стало интересной областью исследований в нефрологии. Мы знаем, что в тот момент, когда уровень Klotho падает, FGF23 увеличивается, что изменяет метаболизм фосфата и кальция. Более высокие уровни связаны с увеличением смертности у пациентов с ХБП. Снижающиеся уровни Klotho также приводят к увеличению передачи сигналов Wnt. Это важно, потому что увеличение Wnt способствует образованию профибротических генов и белков (например, Snail, ингибитора активатора плазминогена 1 и матриксной металлопротеиназы-7) и опосредует передачу почечного ренина / ангиотензина.

В качестве второго важного примера, стареющая почка страдает из-за снижения антиоксидантной способности. Окислительный стресс при старении представляет собой нарушение баланса оксидантов в тканях почки. С возрастом происходит сдвиг в сторону увеличения образования реактивных форм кислорода (ROS), а также снижения их выведения.  Увеличение их выработки может быть обусловлено увеличением окислительного фосфорилирования в митохондриях и изменением тканевого метаболизма. Это усугубляется ослабленной защитой вследствие снижения с возрастом уровней медно-цинковой супероксиддисмутазы, каталазы, сиртуинов, глутатионредуктазы и уровня рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом гамма(PPARg).  (Эндокринологи знакомы с агонистами PPARG в клинической практике в качестве противодиабетических препаратов).

Другие молекулы, не относящиеся к группе реактивных форм кислорода (ROS), вероятно, также играют важную роль в окислительном повреждении.  Мы наблюдаем, что у стареющих людей отмечаются более высокие уровни ключевых конечных продуктов гликолиза, выступающих в качестве факторов окислительного стресса.

Существует множество других механизмов старения с наличием  довольно большого количества точек пересечения и параллелей, но не всегда понятно, почему определенные пути изменяются с возрастом.

 

Medscape: Каковы потенциальные стратегии и цели лечения старения почек?
 

Доктор О'Салливан: Лечение старения почек - сложная перспектива, потому что его развитию способствует множество факторов.  Более того, изменения накапливаются в течение многих лет, так что к тому времени, когда почка «постарела», изменения могут быть необратимыми. В целом можно было бы попытаться смягчить текущее и будущее повреждение, или вместо этого следовать старой поговорке «один стежок, сделанный вовремя, стоит девяти» и попытаться остановить и избежать таких повреждающих изменений раньше их возникновения, чтобы предотвратить появления внешних признаков старения почек.

С точки зрения смягчения острых изменений, потенциальные терапевтические цели могут включать модулирование стареющих клеток (которые все чаще рассматриваются как динамические, секреторные клетки), которые могут влиять на окружающие ткани и способствовать старению. Учитывая, что их количество увеличивается в процессе старения, должны ли мы в какой-то момент пытаться их устранить?

Смещение баланса окислительной способности имеет важное значение, но мы далеки от того, чтобы доказать, что мы можем и должны модулировать почечное старение. Несмотря на это, более долгосрочный подход к сокращению генерации ROS кажется разумным, и учитывая, что ожирение и курение увеличивают выработку ROS, представляется разумным контроль традиционных факторов риска. Увеличению способности организма удалять такие вредные виды кислорода может способствовать увеличение потребления антиоксидантов в рационе.

Доклиническая работа, в основном в области болезни Альцгеймера, была сосредоточена на роли митохондрий как стимулятора увеличения выработки ROS, и существует интерес к энхансерам для потенцирования выработки энергии - препаратов для изменения метаболизма молекул глюкозы, которые могут нацеливаться на пути апоптоза и митоза с целью удаления поврежденных митохондрий.

Другим привлекательным направлением исследования является использование агонистов Klotho; появляются новые исследования, в которых используются такие известные агенты, как агонисты PPARg, ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и блокаторы рецепторов ангиотензина. Возможно, в будущем мы вернемся к некоторым традиционным препаратам, если у них проявятся защитные качества и аспекты предотвращения старения почек.

 

Клинические последствия.
 

Medscape: Каким образом данное исследование можно экстраполировать на людей и каковы клинические последствия?

Д-р О'Салливан: Непосредственные клинические последствия заключаются в том, что мы должны учитывать измененную физиологию почек у пожилых людей. Учитывая, что у пожилых людей почки перерабатывают электролиты по-другому (и более восприимчивы к повреждениям, гипоксии, гиповолемии и лекарственным средствам), нефрологи должны удвоить усилия по защите таких уязвимых пациентов. Только клинически усиленное наблюдение за пациентами, находящимися в группе риска, тщательное соблюдение баланса жидкости и повышение уровня осведомленности, может помочь таким пациентам. Продолжающиеся исследования в области старения должны также информировать нас, когда мы встретим пожилого человека с понижением СКФ, о том, что мы можем считать это не болезненным состоянием, а скорее «нормальным» физиологическим процессом. Таким образом, метки ХБП могут быть неуместными.

У наших молодых пациентов мы должны помнить об опасности усиления известных повреждающих путей, таких как нарастание гипоксии или изменение баланса ROS при ожирении или хроническом воспалении.

Будущие исследования смогут помочь раскрыть дальнейшие трансляционные пути или открыть пригодные для употребления молекулы лекарств, или даже предоставить убедительные доказательства в поддержку диетических и поведенческих вмешательств на более раннем этапе жизни в качестве средства уменьшения кумулятивного повреждения и уменьшения физиологических эффектов старения почек.

Источник:  Medscape.com, Nephrology
Опубликовано 27 марта 2017

Исполнитель: врач-невролог Петухова Ольга Владимировна.

 

« Назад

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения Городская Больница №40 Курортного района - 2009-2017

by MagicArtS 2017

Программа ценовой конкурентноспособности субъектов малого и среднего предпринимательства Портал госуслуг Санкт-Петербурга: привнося новое, сохраняем главное