Терапевтическое воздействие на аутофагию при сердечно-сосудистых заболеваниях

Аутофагия это процесс утилизации клеточных органелл и макромолекул. Аутофагия сопровождает жизнедеятельность любой нормальной клетки в обычных условиях. Однако при определенных обстоятельствах аутофагия может приводить к клеточной гибели. Нарушения аутофагии играют роль в развитии онкологических, мышечных и нейродегенеративных заболеваний, кардиомиопатии и др.

Предполагается, что аутофагия воздействует на  сердечно-сосудистые заболевания, как положительно, так и отрицательно.  В свете этого, аутофагия в кардиомиоцитах и других сердечно-сосудистых типах клеток были предложены в качестве потенциальной терапевтической цели. Здесь мы суммируем текущие знания  о двойственных функциях аутофагии при сердечно-сосудистых заболеваниях.  Острая заинтересованность данной проблемой обусловлена тем, то кардиологические заболевания занимают ведущие позиции среди причин смерти.

 В физиологических условиях существенную роль в поддержании гомеостаза миокарда играют процессы как апоптоза, так и аутофагии. Структура и функции кардиомиоцитов (КМЦ) тесно связаны с феноменом аутофагии, представляющей собой один из механизмов внутриклеточной регенерации, а также способ регулируемой клеточной гибели. При крайне ограниченном регенераторном потенциале миокарда существует непрерывный процесс обновления клеток в сердце взрослого организма, включающий в себя ликвидацию и замещение отдельных элементов поврежденной ткани сердца. Во время эмбриогенеза апоптоз участвует развитии сердечных клапанов, проводящей системы и коронарных артерий. В патологических условиях изменение активности механизмов, участвующих в реализации аутофагии и апоптоза КМЦ, наблюдается при некоторых видах повреждения сердца, возникающих, например, при ишемической болезни сердца, гемодинамической перегрузке и диффузных поражениях различного генеза. Одним из ключевых клеточных механизмов, который опосредует стресс-индуцированную адаптацию, является аутофагия, имеющая характер функционально-резервного механизма компенсации энергетического потенциала клетки, восприимчивого к фармакологическому или генетическому регулированию.

Исследования, обсуждаемые в статьи, указывают на дисрегуляцию кардиомиоцитов, аутофагического  процесса при сердечно-сосудистых заболеваниях. Двойственная роль, адаптивная или неадаптивная, аутофагия представляет собой особую задачу . Действительно, тот факт, что высокодинамичные катаболические процессы в клеточных типах участвуют в клеточном ответе на широкий спектр стрессов является еще одной проблемой. Как уже отмечалось ранее, полная ликвидация аутофагической активности плохо переносится. Вырос автофагического потока после перегрузки давлением выгоден в начальных фазах процесса, но может стать вредным при избыточной активации.

Разработка эффективных препаратов, нацеленных на аутофагию в сердечно-сосудистых заболеваний потребует комплексного и сложного понимания  роли аутофагии через клетки.  На сегодняшний день препараты, которые модулируют аутофагию в сердечно-сосудистой системы не были специально разработаны для этой цели и  тем не менее поднять значимость  влияния  аутофагической активности  на их действия. Например, недавнее исследование, проведенное нашей группой показало, что положительные эффекты ингибирования гистондезацетилазы в I /R зависит от активации аутофагии кардиомиоцитов в  то время как эти соединения специально не предназначались для мишени аутофагии.

Известно, что несколько препаратов модулируют аутофагию действием на различных молекулярных элементах внутри каскада потока. Как отмечалось ранее аутофагическим контролем  является деятельность комплекса mTOR. Рапамицин ингибирует mTORC1 и приводит к увеличению аутофагии,  более того, другие mTOR-нацеливающие молекулы, такие как Torin 1,который ингибирует как mTORC1, так и mTORC2, вызывает аутофагию.

Рапамицин и его аналоги сосредотачиваются на  эффектах в качестве иммуномодуляторов для предотвращения отторжения после трансплантации и для подавления гладкой миграции и пролиферации мышечных клеток, в том числе для коронарной и периферической ангиопластики. Широко используемый антиаритмический препарат класса III, амиодарон.

Препараты с активностью в mTOR-независимых путях, которые изменяют аутофагию

включает молекулы, действующие на фосфоинозитол- и связанные с кальцием. Внутриклеточные уровни инозита обратно пропорциональны аутофагической активности  Препараты, такие как литий и карбамазепин вызывают аутофагию за счет снижения уровней цитоплазматического инозита.  Примечательно, что содержание инозита также регулируется внутриклеточным Ca2 + и циклическим аденозинмонофосфат (цАМФ), поэтому некоторые антигипертензивные препараты, такие как клонидин и блокаторы Ca2+ -каналов, могут вызывать аутофагии путем уменьшения содержания цАМФ. Существует несколько других соединений лекарственных средств, способных модулировать аутофагию, но механизмы которых действия остаются неизвестными .

Конечной целью исследований по исследованию сердечно-сосудистых заболеваний является идентификация новых терапевтических целей, а также для разработки и испытания новых препаратов. Примечательно, что ряд соединений, способнее модулирование аутофагического потока в доклинических моделях все еще изучается и  может оказаться пригодным для клинического использования. В настоящее время отсутствие специфичности молекул, способных модулировать автофагический процесс, ограничивает применение терапевтических средств с потенциальной клинической эффективностью.  

Источник: Габриэле Г. Шиаттарелла, Джозеф А. Хилл

Выполнила: Михайлова А. А.
(отделение кардиологии)

 

« Назад

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения Городская Больница №40 Курортного района - 2009-2017

by MagicArtS 2017

Программа ценовой конкурентноспособности субъектов малого и среднего предпринимательства Портал госуслуг Санкт-Петербурга: привнося новое, сохраняем главное