Изменение генома клеток колоректального рака – новый подход к лечению

Конечная цель исследования в углублении понимание механизма развития раковых опухолей с мутацией KRAS, и его применения для разработки новых методов лечения рака.

На протяжении многих десятилетий ученые безуспешно пытались использовать мутации гена KRAS в качестве средства лечения опухолей. Исследователи из медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего поменяли подход – теперь они занимаются поиском других генов или молекул, способные в процессе ингибирования убивать раковые клетки с учетом наличия мутации KRAS.

Команда ученых использовала метод генетического изменения CRISPR-Cas9 для поочередной инактивации каждого гена в геноме клеток колоректального рака при наличии KRAS-мутации и без нее. Они обнаружили, что рост KRAS-мутированных клеток колоректального рака у мышей снизился примерно на 50 процентов при инактивации двух генов, кодирующих метаболические ферменты - NADK и KНK.

Результаты исследования «Genome-wide CRISPR screen for essential cell growth mediators in mutant KRAS colorectal cancers», опубликованные в научном издании «Cancer Research» освещают возможные новые направления, в которых необходимо работать для борьбы с раком при KRAS-мутациях.

По словам главного автора исследования, доктора Tariq Rana, профессора кафедры педиатрии медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и Центра рака Moores ученые не получили таких же результатов относительно опухолевых клеток, выращенных в лаборатории, так как подавление роста при инактивации генов NADK и KHK, происходит только в опухолях, развивающихся внутри организма, где опухоль должна бороться за выживание. Это свидетельствует о том, что метаболические взаимосвязи опухолевых клеток, растущих в лабораторных условиях, могут значительно отличаться от тех клеток, которые развиваются в живой системе, что подчеркивает меньшую объективность лабораторных исследований роста раковых клеток.

До 20-30% всех видов злокачественных опухолей человека имеют мутации в гене KRAS. Этот вид мутации встречается во многих смертельных и сложных для лечения видах рака, включая рак легких, поджелудочной железы, колоректальный рак. Опухолевые клетки с наличием мутации в гене KRAS способны перепрограммировать свой метаболизм таким образом, чтобы расти быстрее здоровых клеток.

Методика доктора Tariq Rana лечения онкологических заболеваний, связанных с мутацией KRAS базируется на ингибировании других генов или молекул и называется «синтетической летальностью», потому что погибают только мутированные клети злокачественных образований. В предыдущем исследовании группа Tariq Rana использовала библиотеку микроРНК, в качестве небольших фрагментов генетического материала, для систематической блокировки производства белка и поиска ингибиторов, являющихся «синтетически летальными» в сочетании с мутациями KRAS.

В своем последнем исследовании группа доктора Tariq Rana использовала CRISPR-Cas9, что позволило инактивировать гены, содержащиеся в нескольких клеточных линиях раковых клеток колоректальной опухоли человека – при нормальном и мутированном KRAS.  Затем они проанализировали способность опухолевого роста каждой линии клеток в организме мышей. Было обнаружено, что инактивация метаболических ферментов NADK и KHK, уменьшала рост опухолей с наличием KRAS-мутаций примерно на 50 процентов, но не влияла на опухоли без данных мутаций. Они также блокировали эти же ферменты доступными ингибиторами малых молекул и наблюдали значительное снижение роста опухоли у мышей с наличием мутации KRAS.

Tariq Rana с соавторами также выявили новые гены, которые при инактивировации оказывали противоположный эффект -  увеличивали рост опухолей с KRAS-мутацией. Эти типы генов известны как «супрессоры опухолей», так как от них зависит рост злокачественных клеток.

Теперь перед исследователями стоит задача получения более точных результатов касательно специфики действия мутаций KRAS в раковых опухолях для возможности разработки практических методик для борьбы с раком. 

 

Источник:  Yau EH et al: Genome-Wide CRISPR Screen for Essential Cell Growth Mediators in Mutant KRAS Colorectal Cancers. Cancer Res 2017; 77(22): 6330-6339.

 

<<Назад

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения Городская Больница №40 Курортного района - 2009-2017

by MagicArtS 2017
Портал госуслуг Санкт-Петербурга: привнося новое, сохраняем главное