Статьи

    Главная » Статьи » Статьи от специалистов / Публикации » Исследование профилей циркулирующих биомаркеров воспаления, ангиогенеза и ремоделинга внеклеточного матрикса у пациентов с COVID-19

Исследование профилей циркулирующих биомаркеров воспаления, ангиогенеза и ремоделинга внеклеточного матрикса у пациентов с COVID-19

Исследование профилей циркулирующих биомаркеров воспаления, ангиогенеза и ремоделинга внеклеточного матрикса у пациентов с COVID-19 для создания прогностической модели восстановления функции эпителия легких

COVID-19 протекает с тяжелыми осложнениями примерно в 15% случаев. Большинство осложнений связано с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего проведения искусственной вентиляции легких. ОРДС при COVID-19 имеет течение, очень схожее с ОРДС при иных инфекционных заболеваниях, септецимии или травме. В связи с этим, есть все основания полагать, что в целом профиль маркеров у пациентов с ОРДС различного генеза будет схожим. Сопоставление профилей биомаркеров с клинической картиной заболевания является ключевой задачей в построении прогностических и диагностических моделей.

Развитие ОРДС происходит в три стадии, которые в значительной степени перекрываются [1]. В экссудативной фазе происходит иммуноопосредованное разрушение барьеров альвеолярного эпителиально-интерстициально-эндотелиального комплекса, что позволяет плазме, белкам плазмы и клеточному содержимому заполнять интерстиций и воздушное пространство альвеол. Как правило, эта фаза обеспечивается нейтрофилами, но свой вклад в разрушение альвеолярных барьеров также вносят макрофаги [2] и тромбоциты [3]. Из-за экссудата происходит нарушение газообмена. Также происходит повреждение альвеолярных сосудов, при этом повышенная проницаемость сочетается с нарушением вазомоторного тонуса и образованием микротромбов. В результате возникает легочная гипертензия, повышенная постнагрузка правого желудочка. Дисфункция правого желудочка может усугубляться механической вентиляцией и гиперволюмией.

Пролиферативная фаза характеризуется высокой пролиферативной активностью альвеолярных клеток II типа с последующей их дифференцировкой в ​​альвеолярные клетки I типа. Регенерация функционального эпителиального слоя позволяет восстановить выведение экссудата в интерстиций. Вазомоторный тонус нормализуется, микротромбы разрушаются, легочная гипертензия становится менее выраженной. Вслед за улучшением оксигенации происходит восстановление эластичности легочной ткани.

Фиброзная фаза развивается непоследовательно и обусловлена невозможностью удаления всего альвеолярного коллагена, который образуется на этапе активного воспалительного процесса, в сочетании с развитием кистозных изменений, ограничивающих функциональное восстановление.

От того, как именно будут проходить 1, 2 и 3 фазы ОРДС, зависит не только исход заболевания и стратегия ведения пациента, но и долгосрочные перспективы восстановления дыхательной функции [4].

Поиск различных биомаркеров ОРДС является актуальной научной и практической проблемой [5], особенно – в период распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Диагностические биомаркеры ОРДС в идеале должны дифференциально выявлять ранние стадии синдрома и отражать имеющийся анамнез. В настоящее время наиболее перспективные диагностические биомаркеры коррелируют с восприимчивостью к ОРДС, однако, ни один из них не может быть единственным диагностическим критерием. К перспективным диагностическим биомаркерам можно отнести RAGE, ангиопоэтин-2, VEGF, провоспалительные цитокины, противовоспалительные цитокины, цитозимы, PAI-1. Рассмотрим эти группы маркеров подробнее.

RAGE – это трансмембранный рецептор конечных продуктов гликозилирования, активно экспрессирующийся в легких и максимально представленный на базальной поверхности альвеолярных клеток I типа [6]. Растворимая форма RAGE (sRAGE), содержащая внеклеточный домен, образуется за счет расщепления матриксными металлопротеиназами. sRAGE является маркером повреждения альвеолярных клеток I типа и ключевым медиатором альвеолярного воспаления [7], а экспрессия sRAGE усиливается на ранней стадии ОРДС [8]. Уровни sRAGE в плазме и бронхоальвеолярном лаваже повышаются во время ОРДС и коррелируют с тяжестью заболевания, оцениваемой по КТ легких.

Ангиопоэтин-2 представляет собой белок, который увеличивает нестабильность эндотелиальных контактов, тем самым усиливая проницаемость сосудов [9]. Высокие плазменные уровни ангиопоэтина-2 соотносятся с развитием ОРДС у пациентов, поступающих в отделение реанимации и интенсивной терапии [10].

VEGF играет центральную роль в регуляции ангиогенеза и лимфангиогенеза. VEGF экспрессируется в альвеолярных клетках II типа, нейтрофилах, альвеолярных макрофагах и активированных T-клетках. К сожалению, исследования, обнаружившие корреляцию уровней VEGF в плазме или БАЛ с развитием ОРДС, не удалось воспроизвести впоследствии, поэтому вопрос о роли VEGF как биомаркера ОРДС, остается открытым [11].

Интенсивный воспалительный каскад, характерный для ОРДС, сопровождается повышением плазменных и альвеолярных уровней ряда провоспалительных цитокинов, например, IL-1β и TNF-α, которые секретируются активированными макрофагами в ранней воспалительной фазе и стимулируют высвобождение других провоспалительных хемокинов, включая хемотаксический белок-1 моноцитов (МСР-1), воспалительный белок-1 макрофагов (MIP-1α), IL-6 и IL-8 [12]. Несмотря на очевидную связь между развитием ОРДС и уровнями провоспалительных цитокинов, ни один отдельный кандидатный биомаркер не был пока клинически одобрен в качестве надежного диагностического биомаркера. Врожденная иммунная система реагирует на острый воспалительный каскад с помощью специфических (антагонист рецепторов IL-1 или IL-1RA) и неспецифических противовоспалительных систем (IL-10) [12].

Цитозимы представляют собой класс функциональных внутриклеточных белков, которые обладают сильным провоспалительным действием при секреции во внеклеточное пространство или кровяное русло. Например, к цитозимам относится ядерный белок HMGB1, плазменные и альвеолярные уровни которого быстро повышаются после тяжелой травмы и коррелируют с развитием ОРДС [13]. MIF представляет собой внутриклеточную таутомеразу, которая является мощным медиатором воспаления при секреции. Считается, что MIF играет важную роль в патогенезе альвеолярного воспаления при ОРДС. MIF-1 и его MIF-2 являются потенциальными диагностическими биомаркерами при сепсисе, травме и ОРДС, но требуют клинической верификации [14, 15].

Во время повреждения легких альвеолярные эпителиальные клетки и активированные макрофаги сверхэкспрессируют PAI-1, способствуя тем самым снижению альвеолярной фибринолитической активности. Однако, данные о том, что PAI-1 в качестве диагностического биомаркера не были подтверждены в большой проспективной когорте [16].

Прогностические биомаркеры являются очевидными потенциальными терапевтическими мишенями. Идентифицируя пациентов, у которых можно при прочих равных ожидать худший исход или получить больший эффект лечения, биомаркеры могут значительно повлиять на дизайн клинического испытания и размер выборки. На данный момент для ОРДС не было показано ни одного биомаркера, который мог бы надежно прогнозировать клинические исходы. Однако, есть целый ряд кандидатных биомаркеров. Например, повышенные уровни ангиопоэтина-2 связаны с повышенным риском смертности среди пациентов с ОРДС, в том числе – на фоне инфекционного заболевания [17-20]. sICAM-1 экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток. Повышение его уровня ассоциируется с повышенной смертностью от ОРДС [21]. Такжес более высокой смертностью от ОРДС ассоциирован низкий уровень протеина C в плазме [22]

Высокие уровни в плазме IL-1, TNF-α, IL-6, IL-10 и IL-18 обнаруживаются у пациентов с повышенной летальностью при ОРДС [12, 23]. Однако ни один из них не демонстрирует достаточной специфичности, чтобы служить самостоятельным прогностическим биомаркером. Более высокие уровни в плазме IL-8, IL-1RA, также связаны с повышенным риском смертности [19]. К сожалению, не было обнаружено ни одного биомаркера, который бы достоверно предоставлял информацию об общем исходе заболевания пациента. Однако, объединение биомаркеров в панели демонстрируют, значительное улучшение прогностической ценности [19].

Из-за того, что COVID-19 является новым заболеванием, данных об исследовании биомаркеров разных стадий ассоциированного с новым коронавирусом ОРДС пока нет. Однако анализ результатов работ по изучению ОРДС иного генеза поможет в понимании направления вектора исследований при поиске маркеров воспаления, ангиогенеза и ремоделинга внеклеточного матрикса у пациентов с COVID-19 для создания прогностической модели восстановления функции эпителия легких.

Список литературы
  1. Thille, A. W., Esteban, A., Fernández-Segoviano, P., et al. (2013). Chronology of histological lesions in acute respiratory distress syndrome with diffuse alveolar damage: a prospective cohort study of clinical autopsies. The lancet Respiratory medicine, 1(5), 395-401.
  2. Frank, J. A., Wray, C. M., McAuley, D. F., et al. (2006). Alveolar macrophages contribute to alveolar barrier dysfunction in ventilator-induced lung injury. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 291(6), L1191-L1198.
  3. Looney, M. R., Nguyen, J. X., Hu, Y., et al. (2009). Platelet depletion and aspirin treatment protect mice in a two-event model of transfusion-related acute lung injury. The Journal of clinical investigation, 119(11), 3450-3461.
  4. Mac Sweeney, R., & McAuley, D. F. (2016). Acute respiratory distress syndrome. The Lancet, 388(10058), 2416-2430.
  5. Bime, C., Camp, S. M., Casanova, N., et al. (2020). The Acute Respiratory Distress Syndrome Biomarker Pipeline: Crippling Gaps between Discovery and Clinical Utility. Translational Research.
  6. Shirasawa, M., Fujiwara, N., Hirabayashi, S., et al. (2004). Receptor for advanced glycation end‐products is a marker of type I lung alveolar cells. Genes to Cells, 9(2), 165-174.
  7. Hanford, L. E., Enghild, J. J., Valnickova, Z., et al. (2004). Purification and characterization of mouse soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE). Journal of Biological Chemistry, 279(48), 50019-50024.
  8. Jabaudon, M., Blondonnet, R., Roszyk, L., et al. (2015). Soluble receptor for advanced glycation end-products predicts impaired alveolar fluid clearance in acute respiratory distress syndrome. American journal of respiratory and critical care medicine, 192(2), 191-199.
  9. Lucas, R., Verin, A. D., Black, S. M., et al. (2009). Regulators of endothelial and epithelial barrier integrity and function in acute lung injury. Biochemical pharmacology, 77(12), 1763-1772.
  10. Wada, T., Jesmin, S., Gando, S., et al. (2013). The role of angiogenic factors and their soluble receptors in acute lung injury (ALI)/acute respiratory distress syndrome (ARDS) associated with critical illness. Journal of inflammation, 10(1), 1-8.
  11. Blondonnet, R., Constantin, J. M., Sapin, V., et al. (2016). A pathophysiologic approach to biomarkers in acute respiratory distress syndrome. Disease markers, 2016.
  12. Cross, L. M., & Matthay, M. A. (2011). Biomarkers in acute lung injury: insights into the pathogenesis of acute lung injury. Critical care clinics, 27(2), 355-377.
  13. Cohen, M. J., Brohi, K., Calfee, C. S., et al. (2009). Early release of high mobility group box nuclear protein 1 after severe trauma in humans: role of injury severity and tissue hypoperfusion. Critical care, 13(6), 1-10.
  14. Lai, K. N., Leung, J. C., Metz, C. N., et al. (2003). Role for macrophage migration inhibitory factor in acute respiratory distress syndrome. The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland, 199(4), 496-508.
  15. Pohl, J., Hendgen-Cotta, U. B., Stock, P., et al. (2017). Elevated MIF-2 levels predict mortality in critically ill patients. Journal of Critical Care, 40, 52-57.
  16. Prabhakaran, P., Ware, L. B., White, K. E., et al. (2003). Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in pulmonary edema fluid are associated with mortality in acute lung injury. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 285(1), L20-L28.
  17. Calfee, C. S., Gallagher, D., Abbott, J., et al. (2012). Plasma angiopoietin-2 in clinical acute lung injury: prognostic and pathogenetic significance. Critical care medicine, 40(6), 1731.
  18. Calfee, C. S., Janz, D. R., Bernard, G. R., et al. (2015). Distinct molecular phenotypes of direct vs indirect ARDS in single-center and multicenter studies. Chest, 147(6), 1539-1548.
  19. Bime, C., Casanova, N., Oita, R. C., et al. (2019). Development of a biomarker mortality risk model in acute respiratory distress syndrome. Critical Care, 23(1), 410.
  20. Pregernig, A., Müller, M., Held, U., et al. (2019). Prediction of mortality in adult patients with sepsis using six biomarkers: a systematic review and meta-analysis. Annals of intensive care, 9(1), 125.
  21. Calfee, C. S., Eisner, M. D., Parsons, P. E., et al. (2009). Soluble intercellular adhesion molecule-1 and clinical outcomes in patients with acute lung injury. Intensive care medicine, 35(2), 248-257.
  22. Ware, L. B., Matthay, M. A., Parsons, P. E., et al. (2007). Pathogenetic and prognostic significance of altered coagulation and fibrinolysis in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Critical care medicine, 35(8), 1821.
  23. Blondonnet, R., Constantin, J. M., Sapin, V., et al. (2016). A pathophysiologic approach to biomarkers in acute respiratory distress syndrome. Disease markers, 2016.

 

Сушенцева Н.Н.
биолог сектора Биобанкирования и Трансляционной Медицины, ОМО МР.

 

VK24^%82
Решаем вместе
Не убран мусор, яма на дороге, не горит фонарь? Столкнулись с проблемой — сообщите о ней!