Круглый стол: сбой на генном уровне. Что мы должны о нем знать?
Так что пока они могут выполняться только за свой счет. Однако, как говорит Владислав Баранов, главный внештатный специалист по медицинской генетике, профессор, член корр. РАН, удивительна эволюция стоимости безнадежно дорогой генетики от момента ее расшифровки до сегодняшнего дня. Посчитайте, расшифровка генома человека стоила 3 млрд долларов, то есть 1 ген –приблизительно 1 доллар. Сейчас стоимость секвенирования одного нуклеатида снизилась до 0,001 цента – стремительное падение. Так что проблема уже не столько в секвенировании и его стоимости, сколько в интерпретации его результатов. Не хватает катастрофически не только генетиков, но и биоинформатиков и непонятно, где брать этих специалистов.
На исследования в области редактирования генома у ранних зародышей человека наложен мораторий. Но и без вмешательства в его структуру у генетиков есть работа: это одна из самых востребованных наук. Как она применяется на практике?
профессор, член корр. РАН:
Владислав Баранов
главный внештатный специалист
по медицинской генетике д.м.н., профессор, член корр. РАН |
Проект «Российские геномы» стартовал в СПбГУ в 2015 году, многие российские институты его поддержали и вошли в состав исследовательской группы. На сегодняшний день расшифровано уже более 300 полных геномов жителей России, принадлежащих к 11 различным этническим группам. А всего в России, по данным переписи населения, – более 180 народностей.
Анна Горбунова
к.б.н., старший научный сотрудник,
Центр геномной биоинформатики им. Ф.Г. Добржанского СПбГУ |
Это будет возможно, вероятно, только лет через 10, когда себестоимость геномного секвенирования станет достаточно низкой. Несомненно, возникнет и множество этических вопросов. Должны ли быть геномные данные человека доступны медицинским страховым компаниям и работодателям при устройстве на работу, ведь это может сказаться на цене страховки и вероятности трудоустройства? Нужно ли будет приносить на первое свидание «генетический паспорт», или все-таки любовь важнее, чем риск рождения больного ребенка?
Какую бы базу данных для диагностики и лечения мы бы не использовали, собственную или зарубежную, полноценное включение генетики в медицинскую практику невозможно без создания условий для ее доступности. Сегодня таких условий не то чтобы нет, лечащие врачи в медицинских учреждениях о них просто не знают.
Олег Глотов
руководитель лаборатории генетики
Городской больницы №40 |
Очевидно, что врачи (терапевты, кардиологи, неврологи и так далее) не проявляют заинтересованности в получении современной информации о практическом применении генетики, интерпретации исследований. Проблема в том, что врач уже как бы отучился, получил определенную специальность, ему непросто найти время даже на то, чтобы в своей специализации успевать следовать за изменениями, а тут придется новое учить.
Генетика активно внедряется во многие сферы. И этот процесс уже не остановить. Поэтому очень важно образование специалистов, которые доносили бы свои знания до общества. А получается, что общество сейчас образовывается само по себе и некоторые вещи воспринимаются, как «развлекательная генетика».
Например, есть компании, предлагающие генетические тесты для тех, кто хочет получить информацию о своей родословной: доля генов одной национальности, доля – другой. На самом деле за этим стоят серьезные фундаментальные исследования, и называть это развлекательной генетикой никак нельзя, были выполнены фундаментальные работы, основанные на больших базах данных. Они решают не только медицинские проблемы, потому что генетика дает информацию не только о возможных рисках развития заболеваний. Уже сейчас по результатам тестирования можно узнать цвет глаз человека (голубой, карий, зеленый), более того, генетическое тестирование в будущем позволит получить практически полный фенотип человека: рост, вес… Наши коллеги в Москве серьезно занимаются популяционной генетикой. Их наработки использовались, например, когда потребовалось составить портрет террориста. По его останкам восстановили приблизительный фенотип, пропустили через имеющиеся базы данных и вышли на конкретное село.
Уже сегодня, благодаря доступу к зарубежным базам и развитию генетики мы очень близко подошли к лечению некоторых наследственных заболеваний, говорят специалисты. Лечение и диагностика каждого из них – отдельные науки. И очень важно, чтобы они не существовали параллельно.
Марина Булатникова
врач-генетик Покровского банка
стволовых клеток |
Марина Булатникова, врач-генетик Покровского банка стволовых клеток:
Тогда мы задавали себе вопрос: «В каких случаях тяжелые неврологические проявления, которые плохо поддаются лечению, могут возникать на фоне заболеваний обмена веществ, подобно фенилкетонурии?». Ведь их можно компенсировать диетой, а мы назначаем фармпрепараты, которые действуют, но не способны решить проблему полностью.
Когда я совсем ушла в генетику, стало понятно, что обменных заболеваний не так много. Например, за всю мою практику, было всего два пациента с недостаточностью биотинидазы. Но то, что какой-то диагноз редкий – никак не преуменьшает важности его диагностики: это дети, которые при своевременном назначении лечения могут быть полостью вылечены постоянным пожизненным приемом биотина (витамина H). Поэтому мы должны помнить про даже самые редкие болезни обмена, если это может изменить будущее ребенка.
Я решила посвятить свою практику редким болезням. Но важность генетики в постановке диагноза трудно переоценить и при заболеваниях, не имеющих никакого отношения к наследственным болезням обмена веществ. Сейчас при эпилепсиях первого года жизни генетический диагноз может помочь в назначении правильного противоэпилептического препарата, особенно это актуально при так называемых ранних эпилептических энцефалопатиях – тяжелых эпилепсиях первого года жизни.
Перед проведением генетического исследования должна быть консультация врача-генетика, для решения вопроса о необходимом обследовании, для грамотного составления направления. А после получения результатов должна следовать повторная консультация, так как многие современные генетические анализы требуют сложной интерпретации, которая тоже может быть сделана только генетиком.
Надежда Гавран
врач-генетик и врач пренатальной УЗД
клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР» |
– Для оценки риска врожденных и наследственных заболеваний в семье, кроме оценки родословной, существуют базовые генетические исследования, например, анализ кариотипа. Это «макроуровень» среди генетических исследований, однако только он позволяет исследовать структуру хромосом, оценивая не только присутствие всего необходимого материала, но и «правильное» взаиморасположение элементов.
В зависимости от клинических проявлений, семейного анамнеза, выявленной по анализам особенности генотипа пациента могут быть назначены дополнительные исследования для уточнения диагноза либо незамедлительно начато лечение, способное остановить патологический процесс, а также рекомендуется периодическое профилактическое обследование с учетом выявленных рисков.
Сегодня терапия многих наследственных заболеваний – паллиативная, но есть нарушения обмена, хорошо поддающиеся коррекции, особенно при раннем выявлении, а хирургия способна устранить многие проблемы, связанные с врожденными пороками развития. Но по большому счету, предотвращение врожденных патологий и наследственных заболеваний достигается за счет выявления факторов риска, в том числе генетических, и использования ЭКО с предимплантационным генетическим тестированием, а также пренатальных исследований.
Владислав Баранов
главный внештатный специалист
по медицинской генетике д.м.н., профессор, член корр. РАН |
Нет стандартов диагностики для тестирования будущих родителей. В Петербурге и в других городах страны живут семьи, в которых родители не имеют семейной истории муковисцидоза. Они пришли в государственные или частные клиники и, решая проблемы с зачатием, воспользовались ЭКО. Неонатальный скрининг показал «муковисцидоз». Это хорошие клиники, в которых «всего лишь» не предложили выполнить генетические исследования ни на одном из этапов (планирование зачатия, преимплантационная диагностика, пренатальная диагностика).
Мы как благотворительный фонд будем рады поддержать просветительские программы, которые помогут людям в принципе узнать о возможности генетического тестирования для планирования семьи в настоящем или в будущем. А еще лучше, если такое тестирование войдет в систему Госгарантий бесплатного оказания медицинской помощи в России. Подобная практика есть в США, Канаде, Италии, Великобритании и других странах, заботящихся о профилактике здоровья граждан.
Каждый год в России рождается около 30 тысяч детей с наследственными заболеваниями. По данным ВОЗ, врожденные патологии встречаются с частотой 5-7%. Они являются второй по частоте причиной младенческой смертности, занимают 1-е место среди причин детской инвалидности, опережая сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. Выявить наследственное заболевание у ребенка можно вскоре после рождения, в некоторых случаях удается диагностировать заболевание на дородовом этапе.
Как говорит Надежда Гавран, врач-генетик клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР», семьям с детьми, у которых установлено генетическое заболевание, необходимо не только найти точную причину заболевания, но и обследовать родителей и ближайших родственников для расчета рисков рождения больного ребенка в будущем. Генетическая диагностика тут не просто поможет подобрать правильное лечение (паллиативное, патогенетическое и др.), но и предотвратить рождение следующего больного ребенка. Но для этого врачу-генетику надо с абсолютной точностью знать причину генетического заболевания – название гена, точные координаты мутации. Без этих сведений невозможно провести предимплантационную диагностику эмбрионов должным образом. А она рекомендуется паре, в которой оба супруга являются носителями «поврежденного» гена, это наиболее сложный вариант предимплантационной диагностики – ПГТ-М. Конечно, хотелось бы, чтобы он был включен в ОМС, однако нынешняя высокая стоимость исследований – основное препятствие этому.
Важно помнить, что есть семьи, где один или оба супруга являются носителем структурной хромосомной перестройки (СХП). Выявить такое отклонение можно только с помощью кариотипирования. К сожалению, около 80% эмбрионов у пары, где кто-либо является носителем СХП, будут анэуплоидными (генетически неправильными). То есть, шанс забеременеть самостоятельно у такой пары очень невысок, при этом сильно возрастают риски рождения больных детей. Для них доимплантационная диагностика – непременный этап в рамках проведения ЭКО, и он обязательно должен быть в ОМС. Выбор генетически здоровых эмбрионов позволяет предотвратить рождение больного ребенка и дает высокие шансы для наступления беременности (часто – в первом же цикле ЭКО).
Более того, генетика предоставила возможность и страдающим бесплодием преодолеть эту проблему, когда бесплодие одного из супругов связано с генными заболеваниями. Например, сниженный овариальный резерв у женщин часто связан с мутацией определенного гена. У мужчин тяжелые формы нарушения сперматогенеза (азооспермия) также могут быть вызваны мутациями. В таких случаях, лучше использовать для зачатия донорские клетки. Семьям с бесплодием, причины которого не установлены, тоже иногда рекомендуется предимплантационная диагностика в ЭКО, чтобы повысить шансы на беременность и рождение здорового ребенка.
На фоне роста числа детей с наследственными заболеваниями, сомнения в необходимости создания собственного генетического паспорта или паспорта ребенка должны уже исчезнуть. Владислав Баранов уверен: «Генетический паспорт, безусловно, нужен. Но если раньше мы говорили о том, что человек должен иметь его с раннего детства, то сегодня уже понятно, что такой паспорт нужен и человеку старшего возраста, которому, скажем, «за 50» – чем старше, тем эффективнее диагностика. И конечно, генетическая карта репродуктивного здоровья была бы очень полезна женщинам». Однако одним из самых популярным остается комплексное исследование в спортивной генетике.
Как поясняет Олег Глотов, спортивная генетика – часть генетического паспорта, так же, как и генетическая карта репродуктивного здоровья, в основе которой лежит генетическое тестирование. При его интерпретации мы остаемся заложниками пока нерешенной в отечественной генетике проблемы – у нас нет большого объема нужной клинической информации. Поэтому мы в качестве контрольных образцов берем геномы уникальных людей, которые достигают высот, в нашем случае – суперспортсменов, уже имеющих большие спортивные достижения, и считаем их стандартом: сравниваем – соответствует ли молодежь этим самым стандартам суперчемпионов.
Когда речь идет о выборе вида спорта, чтобы ребенок не насиловал свой организм, а жил в гармонии со своими генами, это действительно важно. Многим знакомы ситуации, когда родители «сдают» ребенка в определенную секцию, в которой ребенку не нравится заниматься, но папа/мама настаивает, потому что он либо тоже занимался этим видом спорта, либо через сына осуществляет свои детские мечты. И психологически ребенок начинает ломаться, хотя мог бы достичь хороших результатов в другом виде спорта, успеху обязательно сопутствует генетическая составляющая, а не только сильный характер.
Федор Моисеенко
д.м.н., заведующий отделением
биотерапии Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического) |
Для предсказания генетическое тестирование пока применяется в ограниченном объеме и должно быть основано на рекомендации генетика – он определяет, нужно ли тестировать гены и какие из них. Проанализировав родословную пациента, генетик предположит, какое из нарушений возможно и какой тест следует провести. А заболеваний, которые связаны с идентифицированными наследственными мутациями, пока немного. Среди наиболее частых – опухоли молочной железы, яичников, толстой кишки. Для нашей популяции это BRCА1, реже – BRCА2 и другие, плюс наследственные опухоли толстого кишечника (синдром Линча). Относительно разумные рекомендации по этому поводу есть (превентивное удаление молочных желез или яичников, как это сделала Анжелина Джоли), но они, к сожалению, малоприменимы по многим причинам в нашей стране. Поэтому на уровне законодательства и национальных рекомендаций пока недостаточно точно определено, что делать с этими диагностическими находками. Пример: к нам приехала женщина из другого региона, у которой была опухоль молочной железы, ее прооперировали, а через некоторое время она обратилась к нам и по поводу второй опухоли. Мы предположили, что у нее есть генетическая предрасположенность, выявили наследственную мутацию BRCА1. Порекомендовали генетическое тестирование для ее дочери, и у нее такую же мутацию обнаружили. Что делать? Даже если бы у нас была разрешена мастэктомия с профилактической целью, у нее остается риск развития рака яичников. Удалить все сразу, как это сделала Джоли? Но это молодая женщина репродуктивного возраста, имеющая 70-процентный риск появления опухоли до 70 лет, и невозможно предсказать, когда разовьется рак и разовьется ли вообще. Может быть, это случится, когда ей будет 56 лет, и она будет уже в спокойном состоянии постменопаузы, так что мастэктомия уже не отразится на ее качестве жизни, как это произошло бы у молодой женщины.
Мы говорим о том, что выявление рака на ранней стадии – спасение, точнее, возможность для излечения. Значит, нужно понять, сколько требуется денег, чтобы предотвратить обнаружение опухоли на поздней стадии, то есть, чтобы организовать скрининг на мутации одного гена в популяции. И тут же выясняется, что это экономически нецелесообразно, потому что эта мутация становится только в 5-10% случаев причиной развития рака молочной железы. Кроме того, количество нарушений в гене BRCА1 огромно, какие из них приводят к развитию опухоли, а какие нет, до конца не определено, значит, мы не знаем, будут ли эти нарушения ассоциированы с опухолью или нет. Эта проблема может быть решена только с многолетним кропотливым накоплением данных о генетических особенностях заболевших и их трудоемким анализом с применением биоинформационных технологий. Когда появится искусственный интеллект, появится и возможность анализировать изменения и связывать возникновение опухоли с генетикой.
В России сейчас работает проект Cancer Genome, нацеленный на поиск подобных мутаций, определяющих рост опухолевых клеток. Это национальная программа, в рамках которой несколько сертифицированных лабораторий выполняют тестирование клеток опухоли на чувствительность к этим препаратам.
Генетики говорят, что для правильного подбора лечения надо проводить экзомное секвенирование. Тут мы им оппонируем: делать всем подряд пациентам с опухолями экзомное секвенирование нерационально. Стоимость его велика, в отличие от вероятности выявить мутацию. Поэтому мы считаем, что генетическое тестирование опухоли должно проводиться только после рекомендации онколога. В большинстве случаев молекулярно-генетическое исследование должно быть органотипно, то есть не нужно делать тест на мутации в генах BRCА пациенту с раком легких. Их определение позволяет назначить таргетную терапию.
Кроме того, в онкологии завоевывает позиции новый метод – иммунотерапия. Несмотря на то, что конкретных маркеров чувствительности, определяющих показания к ее применению нет, и мы не знаем ответит ли на нее конкретный пациент, без генетического тестирования тут тоже не обойтись. Сейчас мы руководствуемся общими данными по эффективности иммунотерапевтических препаратов в популяции в целом для отдельных подтипов опухоли.
При использовании этой терапии иммунная система реагирует на новые антигены, которые отличают опухолевые клетки от нормальных, что и позволяет им убивать их. Эффективность этого нового, необычного для организма антигена напрямую зависит от количества мутаций. Чем мутаций больше, тем выше вероятность, что один из этих антигенов будет для организма новым по чистой случайности. На него отреагирует иммунная система и будет его убивать. Но пока мы не можем искать конкретные мутации, определяющие чувствительность к иммунотерапии. Эта проблема долго не будет решена в России. Потому что речь идет о больших данных, скажем, о ста пациентах с раком легкого на 100 тысяч населения. Тут дело даже не в дороговизне – требуется получение большого объема биологической информации и его необходимо проанализировать. Мы этого сделать не сможем, потому что у нас нет соответствующих мощностей. Точечное применение иммунотерапии станет возможным с появлением искусственного интеллекта и удешевлением геномного тестирования.
А пока мы косвенно судим об эффективности этого метода лечения, определив мутационную нагрузку либо экзомным, либо таргетным (секвенирование не всей последовательности, а части экзомов) секвенированием. Поскольку онкология – социально значимая проблема, мы не можем всех отправлять на геномное секвенирование, это дорого для наших пациентов. Пока пользуемся в основном суррогатным маркером – это иммуногистохимический метод, который дает косвенное представление о том, будет ли работать конкретный препарат или нет.
Сергей Лапин
к.м.н., заведующий лабораторией
диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине ПСПбГМУ им. Павлова |
Давно известно, что в иммунологии генетика занимает особое место, поскольку иммунная система единственная редактирует собственный геном: формирование Т– и В-клеточных рецепторов – активный процесс, который протекает на протяжении всей жизни. Если что-то идет не так, формируются аутоиммунные заболевания, аутовоспалительные (спондилоартриты, болезнь Бехтерева) и другие.
Сейчас мы с помощью антител можем предсказывать особенности аутоиммунного заболевания, поскольку знаем, что синтез антител характеризует течение определенных клинических форм аутоиммунных заболеваний. Такая же ситуация и с иммуногенетическими маркерами. Например, проводим HLA-типирование при ревматоидном артрите или при целиакии. Это позволяет нам персонализировать направленность обследования. А поскольку клинические проявления и симптомы аутоиммунных заболеваний часто неспецифические, чтобы назначить правильное лечение необходима дифференциальная диагностика с другими болезнями.
Например, случается, что рассеянный склероз требуется дифференцировать с синдромом ЦАДАСИЛ (артериопатия, редкое генетическое заболевание). Непонятно, как много пациентов страдают этим заболеванием на самом деле, особенно среди пациентов с рассеянным склерозом, которые плохо отвечают на стандартную терапию. Но чем больше обследований мы проводим, тем чаще обнаруживаем этот синдром. За два года выявили уже 40 случаев, в том числе семейных. Болезнь Шарко-Мари-Тута, хорея Гентингтона – эти болезни – большая диагностическая проблема, которая решается прежде всего использованием генетических тестов.
С одной стороны, генетический скрининг сегодня стал самостоятельной ветвью развития медицины. С другой, генетика перестает быть узкой специализацией, потому что становится частью других направлений, в том числе изучающих аутоиммунные и многие другие хронические заболевания. Мы должны понимать, что живем во времена, когда побеждены многие острые болезни, и постепенно мы превращаемся в популяцию хронически больных. Поэтому тема персонификации лечения, в которой генетика играет главную роль, должна идти параллельно с созданием центров хронических заболеваний по разным направлениям.
Один из самых активных и хорошо организованных в этом смысле – Городской Центр рассеянного склероза, который работает с пациентами с аутоиммунным поражением ЦНС. Понятно, что для дифдиагностики туда попадают пациенты и с другими заболеваниями. Я думаю, что это прообраз того персонализированного центра, который с помощью разрабатываемых компьютерных технологий, обеспечивающих плотный контакт между пациентом и врачом, позволяет использовать в режиме реального времени все достижения той же популяционной генетики, учитывать все особенности своих пациентов и решать их сиюминутные задачи, связанные, например, с мастэктомией, репродуктивными функциями и так далее.
Редактор: Ирина Багликова
Куратор: Анна Сосновик
Корректор: Оксана Родионова
Фотограф: Михаил Огнев
Верстка: Татьяна Сорокина
Июль 2019